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Cancer Research|重庆医科大学唐曦和柳满然教授团队揭示ACSL4通过介导膜磷脂重塑促进三阴性乳腺癌转移的新机制

发布时间：2024-11-04 13:00分类：无浏览：296评论：0

导读：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型，预后较差且转移倾向高。尽管越来越多的研究表明，异常脂质代谢能促进肿瘤细胞的发生、定植和转移，但转移性癌细胞的脂质组成特征及异常脂...

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型，预后较差且转移倾向高。尽管越来越多的研究表明，异常脂质代谢能促进肿瘤细胞的发生、定植和转移，但转移性癌细胞的脂质组成特征及异常脂质代谢对转移的影响机制仍未完全明晰。此外，脂质筏在细胞信号平台中起着关键作用，但异常脂质代谢物通过影响质膜组成和生物物理特性来调节致癌受体在脂质筏中定位和活性的具体机制也尚不明确。

2024年，重庆医科大学唐曦和柳满然教授等人的研究团队在《Cancer Research》上发表了题为“ACSL4-Mediated Membrane Phospholipid Remodeling Induces Integrin b1 Activation to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Metastasis”的研究论文。研究表明，ACSL4在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中异常上调，驱动多不饱和脂肪酸融入磷脂，导致膜磷脂重塑，促进整合素β1（integrinβ1）和CD47在脂质筏中富集和相互作用，以CD47依赖的方式激活integrinβ1/FAK信号，从而促进TNBC转移。这一发现揭示靶向ACSL4可能为TNBC患者提供一种潜在的治疗策略。

转移性TNBC瘤中磷脂不饱和程度升高

为确定转移性TNBC肿瘤的脂质特征，研究团队对小鼠原发性和转移性肿瘤组织进行脂质组学分析，发现转移性肿瘤中磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）等磷脂不饱和程度显著升高，多不饱和脂肪酸（PUFA）含量增加，尤其是含长链PUFA的磷脂，如PE(16:0/22:6)、PC(16:0/22:6)等。这表明磷脂不饱和程度与TNBC肿瘤转移密切相关。

图1 转移性TNBC肿瘤中磷脂不饱和度升高

ACSL4与TNBC预后不良相关及转移相关

通过分析相关数据集和进行实验，发现ACSL4在TNBC细胞中异常上调，与患者不良预后和转移密切相关。ACSL4表达增强与N分期、远处转移以及患者总体生存率相关。在小鼠模型中，ACSL4缺失会削弱TNBC细胞的迁移、侵袭能力，减少循环肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤在肺和肝的转移负担。这些结果表明ACSL4促进TNBC转移，可作为恶性肿瘤患者的生物标志物。

图2 CSL4 增强与TNBC预后不良相关并促进转移

ACSL4促进TNBC细胞中PUFA-PLs的产生

PLs通过Kennedy过程从头合成，ACSL4可激活PUFA产生酰基辅酶A，并酯化为磷脂。研究发现，ACSL4缺失导致PUFA-CoAs减少，一系列PUFA-PCs和PUFA-PEs降低，细胞膜磷脂饱和程度增加，流动性降低。外源PAPE脂质体可恢复ACSL4缺失肿瘤细胞的侵袭、抗失巢凋亡能力和转移负担，这些结果表明ACSL4对TNBC细胞膜中磷脂的组成和生物学特性有重要影响。

图3 ACSL4促进TNBC细胞中PUFA-PL的产生

磷脂重塑促进ITGB1和CD47在脂质筏中的定位和相互作用

ACSL4相关信号网络与肿瘤转移信号通路有关，研究发现ACSL4介导的磷脂重塑促进了CD47和ITGB1在脂质筏中的定位和相互作用，但不影响脂质筏的形成。这表明膜磷脂重塑可能通过影响CD47和ITGB1在脂质筏中的定位来促进肿瘤转移。

图4 磷脂重塑促进ITGB1和CD47在脂质筏中的定位和相互作用

CD47对integrinb1/FAK信号激活至关重要

整合素β1（ITGB1）的激活对下游FAK信号激活起着关键作用。研究发现，ACSL4缺失会减少激活的ITGB1在脂质筏中的定位和蛋白质水平，而CD47对膜磷脂重塑介导的ITGB1/FAK信号激活和TNBC细胞侵袭至关重要，其缺失会削弱ACSL4-多不饱和PE轴介导的FAK磷酸化以及TNBC的侵袭和抗失巢凋亡能力，这表明CD47在ITGB1功能中起着关键作用。

图5 CD47对不饱和磷脂介导的整合素b1/FAK信号激活至关重要

靶向ACSL4增加TNBC对化疗的敏感性并抑制其生长和转移

由于ACSL4在TNBC中高表达且与远处转移增强相关，研究还探讨了靶向ACSL4的潜在临床价值。结果表明，靶向ACSL4可增加TNBC对化疗的敏感性，PRGL493与紫杉醇及顺铂联合使用可显著减少TNBC的生长和转移。这为TNBC患者的治疗提供了一种潜在的策略。

图6 靶向ACSL4增加TNBC对化疗的敏感性并抑制TNBC生长和转移

唐曦和柳满然教授团队的研究确定了ACSL4介导的膜磷脂重塑是三阴性乳腺癌（TNBC）转移的关键机制。研究表明，转移性TNBC肿瘤中磷脂不饱和程度升高，ACSL4在TNBC细胞中的异常上调，与患者不良预后和转移相关。ACSL4通过激活多不饱和脂肪酸并将其酯化为磷脂，促进PUFA-PLs的产生，影响细胞膜磷脂组成和生物物理特性，进而促进乳腺癌细胞的侵袭、抗失巢凋亡和转移生长。此外，ACSL4介导的磷脂重塑促进了ITGB1和CD47在脂质筏中的定位和相互作用，以CD47依赖的方式激活ITGB1/FAK信号，从而促进TNBC转移。

此外，研究还发现靶向ACSL4可增加TNBC对化疗的敏感性，抑制其生长和转移。该研究揭示了ACSL4介导的膜磷脂重塑在TNBC转移中的重要作用，为TNBC的治疗提供了新的潜在策略。

云舟助力

云舟生物为该研究提供了同义突变的抗shRNA敲低的ACSL4，然后构建其表达载体（VB220414-1121ggm），用作在ACSL4缺陷型TNBC细胞中异位表达ACSL4。

参考文献：Qiu Y, Wang X, Sun Y, Jin T, Tang R, Zhou X, Xu M, Gan Y, Wang R, Luo H, Liu M, Tang X. ACSL4-Mediated Membrane Phospholipid Remodeling Induces Integrin β1 Activation to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Metastasis. Cancer Res. 2024 Jun 4;84(11):1856-1871. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2491. PMID: 38471082; PMCID: PMC11148537.（点击底部“阅读原文”即可获取原文）

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